
Manciano viene citato per la prima in un documento ufficiale del 973, ma i primi insediamenti abitativi rilevanti nella zona sorsero solo intorno al XIII secolo, quando Manciano si trovò sotto la giurisdizione dei Conti Aldobrandeschi.
Al tempo della dominazione degli Aldobrandeschi il borgo di Manciano venne fortificato mediante la costruzione di una cinta muraria e di un'imponente rocca.
Nel secolo successivo Manciano fu a lungo oggetto di contesa tra i Conti Orsini di Pitigliano e la città di Orvieto, contesa che si concluse nel 1410 con l'intervento della città di Siena e la sua successiva appropriazione di Manciano.
Nel 1416 il borgo di Manciano fu sotto la giurisdizione degli Orsini, seppur ancora sotto l'influenza senese.
Nel 1555, in seguito alla conquista dello Stato Senese operata della repubblica di Firenze, Manciano venne inglobato nei possedimenti fiorentini.
Il periodo della dominazione fiorentina sotto il governo dei Granduchi de' Medici coincise con un momento di declino economico e demografico nella storia di Manciano, dovuto principalmente al diffondersi delle paludi e delle conseguenti epidemie.
Solo nella prima metà del Settecento il borgo di Manciano potè risollevare le proprie sorti grazie all'intervento dei Duchi di Lorena che erano succeduti ai Medici. La politica del Duca Pietro Leopoldo di Lorena mirò dapprima alla bonifica del territorio circostante e successivamente alla restaurazione degli edifici cittadini. Ciò favorì la ripresa delle attività economiche cittadine e segnò l'inizio di una lunga prosperità economica.
Nel 1766 Manciano divenne sede di una delle circoscrizioni giudiziarie del Granducato e nel 1783 la città venne elevata al rango di Capoluogo di una vasta comunità comprendente anche le località di Montemerano, Saturnia e Caparbio.
Il periodo della dominazione dei Duchi di Lorena venne interrotta dall'invasione del territorio da parte dell'esercito francese guidato da Napoleone Bonaparte, che ivi rimase stanziato fino al 1814.
Dal 1815 Manciano fece parte del Granducato di Toscana fino al 1861, anno in cui avvenne l'Unità d'Italia ad opera del Re Vittorio Emanuele II di Savoia.